• Để có được hiệu lực bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhập của mầm bệnh, các protein bổ thể thành phần phải được hoạt hóa. Các thành phần này được kích hoạt thông qua ba con đường khác nhau. Các con đường hoạt hóa được khởi động bằng các protein bổ thể khác nhau nhưng lại sản sinh ra cùng một bộ các phân tử hoạt động.Các con đường này là:
  • Con đường cổ điển
  • Con đường luân phiên
  • Con đường lectin
• Sau khi hoạt hóa, hệ thống bổ thể có 3 cách để bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhiễm của vật ngoại lai
  • Thứ nhất, nó sản sinh ra một lượng lớn protein bổ thể đã được hoạt hóa để liên kết với mầm bệnh, opsonin hóa chúng để tạo điều kiện cho các đại thực bào mà có receptor với bổ thể "ăn" các mầm bệnh
  • Thứ hai, những mảnh nhỏ của các protein bổ thể làm tăng cường đáp ứng viêm. Ngoài ra một trong những mảnh đó có hoạt tính hóa hướng động nhằm thu hút bạch cầu
  • Thứ ba, những thành phần cấu trúc bổ thế ở giai đoạn cuối hủy hoại một số vi khuẩn bằng cách tạo ra những lỗ trên màng của nó

Các con đường hoạt hóa

Con đường cổ điển

Đây là con đường hoạt hóa có vai trò quan trọng trong sự miễn dịch bẩm sinh và sự miễn dịch đặc hiệu, bởi vì:

• Con đường này được hoạt hóa thông qua một đáp ứng miễn dịch nhờ sự gắn kết C1q vào phức hợp KN-KT (có thể gọi là con đường hoạt hóa phụ thuộc vào kháng thể)
• Con đường này đồng thời có thể được khởi động bởi sự gắn kết trực tiếp C1q (protein đầu tiên của dây chuyền hoạt hóa bổ thể) lên bề mặt vật ngoại lai.

Các protein thành phần

Các protein tham gia vào con đường cổ điển gồm: C1qrs, C2, C3, C4

Diễn biến của quá trình hoạt hóa

• Sự hoạt hóa C1 là sự kết nối của C1 vào kháng thể thông qua C1q dẫn đến sự hoạt hóa C1r, và tiếp đó là sự hoạt hóa của C1s. Kết quả là tạo thành phức hợp C1qrs hoạt hóa và nó sẽ cắt C4 thành 2 phần là C4a và C4b
• Sự hoạt hóa C2 và C4 (sự tạo thành C3 convertase): mảnh C4b gắn kết vào màng và mảnh C4a được phóng thích ra ngoài dịch. Tiếp đó thì C1qrs sẽ cắt C2 thành C2a và C2b (C2b là mảnh lớn còn C2a là mảnh nhỏ). C2b gắn vào màng, kết nối với C4b tạo thành phức hợp C4bC2b, hay còn gọi là C3 convertase và nó sẽ cắt C3 thành C3a và C3b
• Sự hoạt hóa C3 (sự tạo thành C5 convertase): C3b gắn và màng bằng cách liên kết với C4b và C2b, còn C3a được giải phóng ra thể dịch. Kết quả tạo thành phức hợp C4bC2bC3b, hay chính là C5 convertase. Sự tạo thành C5 convertase là kết thúc con đường hoạt hóa cổ điển.

Con đường luân phiên

Con đường thứ ba của quá trình hoạt hóa bổ thể có tên gọi là con đường nhánh (alternative pathway). Mặc dù về mặt tiến hóa trong sinh học con đường nhánh xuất hiện sớm hơn con đường cổ điển (classical pathway) nhưng nó có tên là "nhánh" vì nó được phát hiện sau con đường cổ điển.

Điều làm cho con đường nhánh trở nên rất quan trọng, đó là: không cần thiết phải có phản ứng kháng nguyên-kháng thể để khởi động hệ thống bổ thể, mà chỉ cần các tác nhân bề mặt tự nhiên như: vỏ tế bào nấm men, polysaccarrit vỏ vi khuẩn, nọc rắn hổ mang, hồng cầu thỏ... Vì thế, khi mầm bệnh lần đầu tiên xâm nhập vào cơ thể, trong điều kiện kháng thể đặc hiệu để chống lại mầm bệnh này vẫn chưa được tạo ra, thì con đường nhánh vẫn có thể được khởi động để chống lại kháng nguyên lạ này.

Đi theo con đường này, hệ thống bổ thể có cơ chế như thế nào để có thể tạo ra convertase C5. Điều này sẽ được làm rõ qua vai trò của các yếu tố sau đây tham gia vào con đường nhánh:

Diễn biến

• C3 có rất nhiều trong huyết tương. Do đó có một số C3 được trải qua quá trình thủy phân tự động và chuyển thành C3(H2O). Nhờ tạo ra dạng C3 mới đó, mà yếu tố B mới có thể bám vào C3(H2O). Sự bám này cho phép yếu tố D cắt yếu tố B thành 2 mảnh Ba (mảnh nhỏ) và Bb (mảnh lớn) tạo thành phức hợp C3(H2O)Bb.
• Phức hợp C3(H20)Bb là một convertase C3, tuy chỉ hình thành một lượng nhỏ nhưng có thể phân cắt rất nhiều phân tử C3 thành C3a và C3b.
• Chú ý rằng rất nhiều C3b bị bất hoạt bởi hiện tượng hủy phân, chỉ những C3b nào bám được lên bề mặt tế bào chủ hoặc tế bào vật ngoại lai mới có khả năng hoạt động.
• Những C3b có khả năng hoạt động, vừa được tạo ra từ phức hợp C3b(H2O)Bb, sẽ lại liên kết với yếu tố B. Khi đó yếu tố B để lộ ra vị trí chịu tác dụng của yếu tố D. Và dưới tác dụng của yếu tố D, thì yếu tố B nằm trong phức hợp C3bBb bị phân tách ra làm 2 mảnh Ba và Bb được gắn trong phức hợp C3bBb. Đây chính là dạng phức hợp chủ lực để phân cắt C3 thành C3a và C3b.Và cứ thế tiếp tục tạo ra các convertase C3.
• Tuy nhiên cần nhấn mạnh, khi C3bBb bám lên bề mặt tế bào chủ thì các protein điều hòa bổ thể (CR1, H, MCP, DAF) sẽ cạnh tranh gắn kết với C3b và đẩy Bb ra để tạo phức hợp mới. Vì thế cắt đứt con đường tạo convertase C3. Trong khi đó C3bBb bám lên bề mặt vật ngoại lai vẫn có thể phân cắt C3 thành C3a và C3b được là do:
  • Vật ngoại lai thiếu các protein điều hòa
  • Có thêm yếu tố P được hấp phụ vào nhóm C3bBb làm cho ổn định phức hợp C3bBb

• Bước tiếp theo trong chuỗi phản ứng dây chuyền hoạt hóa bổ thể là tạo ra convertase C5. Trong con đường cổ điển và MB-lectin thì convertase C5 được hình thành bằng cách: Gắn C3b vào convertase C3 (C4bC2a) thành C4bC2aC3b. Cũng với cách đó, convertase C5 được hình thành theo con đương nhánh cũng bắt đầu từ sự bám của C3b vào C3bBb thành C3bBbC3b.

Cơ chế bảo vệ cơ thể của hệ thống bổ thể

Giai đoạn dẫn đến tổn thương màng

Cả ba con đường hoạt hóa hệ thống bổ thể cuối cùng đều dừng lại ở một mốc chung, đó là tạo ra convertase C5 (C4bC2aC3b/C3bBbC3b)-có vai trò như một chất xúc tác.Từ đây mở ra một giai đoạn quyết định để chống lại các vật lạ xâm nhập.

Để hình thành phức hợp MAC,bước đầu tiên là phân cắt C5 thành C5a và C5b bằng cách:

• C5 sẽ liên kết với C3b của convertase C5 -được hình thành từ giai đoạn trên
• Sau đó C2a và Bb (thành phần của convertase C5) sẽ cắt C5 thành 2 mảnh C5a (nhỏ) và C5b (lớn)

• C5b có 2 vị trí gắn: một vị trí gắn vào tế bào đích ngay sau khi C5b được tạo thành và một vị trí gắn với C6 để tạo phức hợp C5bC6. Sau đó phức hợp này lại gắn với C7 để tạo thành C5bC6C7.
• Tiếp theo là C8, nó là một phức hợp gồm 2 protein, C8β và C8α-γ. Trong đó,C8β vừa liên kết với màng tế bào mầm bệnh, vừa liên kết với C5b trong phức hợp C5bC6C7. Nhờ vậy mà phần kỵ nước của C8α-γ có thể xuyên qua lớp màng lipid kép.
• Cuối cùng là sự trùng hợp của 10-16 phân tử C9 vào cấu trúc lỗ trên màng.

Sự tăng cường đáp ứng viêm

Trong quá trình hoạt hóa hệ thống bổ thể, hoạt động phân cắt C4,C3 hay C5 nhờ các phức hợp xúc tác luôn tạo ra 2 mảnh: 1 nhỏ và 1 lớn. Mảnh lớn được giữ lại trong các phức hợp để tiếp tục tham gia tạo MAC. Còn các mảnh nhỏ được giải phóng ra ngoài thể dịch thực hiện chức năng riêng của nó.

Các mảnh nhỏ được đề cập chính là các C3a,C4a và C5a, hoạt động trên các receptor riêng biệt để gây nên các đáp ứng viêm cục bộ. Trong 3 chất thì C5a là có hoạt tính cao nhất.

Cả C3a,C4a,C5a đều gây ra các triệu chứng như co thắt cơ trơn, tăng tính thấm thành mạch, tăng cường sự liên kết của bạch cầu lên thành mạch tại nơi bị viêm. Dẫn đến:

• Rò rỉ các chất dịch từ mạch máu
• Sự thoát khỏi mạch máu các phân tử miễn dịch và bổ thể
• Tăng sự di chuyển của các đại thực bào, lympho hay PMNs đến vùng mô có sự xâm nhiễm của mầm bệnh. Đồng thời hoạt động của các tế bào này cũng được tăng cường.

Đặc biệt C5a còn:

• hoạt hóa tế bào Mast giải phóng ra các chất hóa học trung gian như histamine và TNF-α gây ra các đáp ứng khi viêm.
• C5a có tính hóa hướng động hấp dẫn các bạch cầu trung tính, đại thực bào đến thực bào các vật ngoại lai

=>Kết thúc giai đoạn này, phức hợp tấn công màng đã để lại vô số các lỗ thủng trên lớp màng lipid kép. Đường kính của các lỗ này khoảng 10 A0, cho phép các chất hòa tan và nước vận chuyển tự do qua màng, dẫn đến sự mất cân bằng trong tế bào vật lạ. Hơn nữa,một số enzyme như lysozym có thể xâm nhập vào làm tan tế bào. Cuối cùng sẽ tiêu diệt vật ngoại lai.

Sự opsonin hóa

• Một vai trò cũng rất quan trọng của bổ thể là tham gia vào sự opsonin hóa.
• Một mầm bệnh lạ khi xâm nhập vào cơ thể, sẽ xảy ra quá trình tiếp xúc giữa kháng nguyên và bổ thể. Khi đó hệ thống bổ thể đựợc hoạt hóa để chống lại mầm bệnh, nên cần chú ý đến sự sản sinh ra C3b và C5a.
  • C5a có tính hóa hướng động, vì thế có thể xem như một tác nhân hấp dẫn, mời gọi các bạch cầu trung tính, đại thực bào đến vây bắt vật lạ xâm nhập cơ thể
  • Tuy nhiên, cũng cần một yếu tố để giúp các bạch cầu này dễ dàng nhận diện, lúc này chính là vai trò của C3b trong cơ chế opsonin:
• Nếu kháng nguyên lạ xâm nhập cơ thể lần đầu tiên thì kháng nguyên đó sẽ được bao phủ bởi yếu tố bổ thể C3b, đây là điều quan trọng giúp cho các tế bào thực bào, đặc biệt là các đại thực bào nhận diện và "ăn" kháng nguyên lạ đó.Vì trên các tế bào ấy có các receptor cho yếu tố C3b, nên đã tạo được điều kiện thuận lợi cho sự thực bào.
• Nếu kháng nguyên lạ đã từng xâm nhập vào cơ thể, thì cơ thể sẽ có kháng thể chống lại bệnh, lúc này kháng nguyên lạ sẽ có cả kháng thể và bổ thể gắn lên bề mặt. Mặt khác trên bề mặt tế bào thực bào có receptor cho kháng thể, và cũng có cả thụ thể của bổ thể C3b, vì vậy xuất hiện cả hai tín hiệu giúp tế bào thực bào nhận diện. Điều này tạo sự dễ dàng hơn cho việc gắn kháng nguyên vào tế bào thực bào. Chính sự gắn kết này đã thúc đẩy cho tiến trình phá hủy kháng nguyên.